2.

Certificazione BUREAU VERITAS

W IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

Roma 14.05.2009

Onorovole Bruno Prestagiovanni Vice Presidente della Regione Lazio Via della Pisana, 1301

00163 Roma

La sottoscritta Prof Giuliana Valente, ricercatore universitario presso il Dipartimento di Scienze chinugiche Università La "Sapienza" di Roma nonché Direttore Sanitario della società CIR S.r.l. "Centro Iperbarico Romano" con sede in Roma in Via S. Stefano Rotondo, 6; situato presso il presidio Ospedaliero Britannico Azienda Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata, con la partecipazione dell'Università della Sapienza di Roma Dipartimento di Neurologia nella Figura del Prof. Giuseppe Amabile, a seguito di numerose richieste pervenute sia da famiglie che dall' Associazione Nazionale bambini cerebrolesi "ANABACE' per trattare pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile con Ossigenoterapia Iperbarica (OTI), si chiede alla Regione Lazio l'autorizzazione al trattamento con OTI di un gruppo di pazienti affetti da "cerebral palsy":

Ddesidera, qui di seguito, esporre le motivazioni di tale richiesta:

1.    Razionale:

I 2/3 di individui su 1000 nati vivi sono affetti da paralisi cerebrale infantile.

Il termine paralisi cerebrale infantile non si riferisce ad un'unica patologia ma ad un insieme di condizioni in cui vi sia una alterazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale (di tipo lesionale o malformativo) con andamento stabile (non peggiorativo), avvenuta in epoca preperinatale o nei primi 2/3 anni di vita. I pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile presentano variabili gradi di disabilità motoria molto spesso accompagnata da ritardo cognitivo, disturbi del comportamento, epilessia e deficit sensoriali (1). L'unico trattamento attualmente riconosciuto in ambito scientifico è l'approccio riabilitativo neuromotorio, che purtroppo garantisce limitate possibilità di recupero funzionale nella maggior parte dei bambini affetti da paralisi cerebrale infantile.

La Ossigenoterapia Iperbarica è universalmente riconosciuta in ambito scientifico per il trattamento di molte condizioni quali ferite ulcerate, le lesioni radionecrotiche, le ustioni, le osteomieliti, la malattia da decompressione dei subacquei, l'embolia gassosa e l'intossicazione da monossido di carbonio (2):

E' stato proposto l'utilizzo della Ossigenoterapia Iperbarica anche in soggetti con lesioni ipossico-ischemiche ormai cronicizzate (come avviene nella paralisi cerebrale infantile). Molti autori hanno descritto notevoli miglioramenti in ambito sia motorio che neuropsicologico (3). Il razionale sotteso

l

3.

Certificazione BUREAU VERIT AS N" IT229982 (EA38)

UNI EN ISO 9001 :2008

all'Ossigenoterapia Iperbarica, in questi casi, è che intorno all'area cerebrale lesionata, sia presente una "penombra ischemica", un'area inattiva, ma potenzialmente recuperabile ad una attività normale, anche a distanza di molti anni dall'insulto ischemico. Una concentrazione elevata di O₂, somministrata ad una pressione superiore a quella atmosferica, aumenta la percentuale di ossigeno disciolta nel plasma e nel liquido cerebrospinale, permettendo il raggiungimento delle aree cerebrali "silenti" (4). Tale ipotesi è comunque altamente criticata.

Alcuni modelli sperimentali animali hanno dimostrato come tale trattamento , somministrato dopo un insulto ipossico-ischemico, riduca l'apoptosi neuronale, stimoli l'angiogenesi, induca la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali neurali (5-7).

Il trattamento, per essere efficace, deve essere somministrato quotidianamente e protratto per un tempo sufficientemente prolungato per stabilizzare gli effetti ottenuti (per un totale di almeno 40/60 sedute o, secondo alcuni Autori, centinaia di sedute intervallate da un periodo di riposo) ad una pressione

di 1.5 fino a 1.75 ATA (8).

Negli ultimi anni sono stati effettuati alcuni studi, includendo sia pazienti in età adulta che pediatrica, con risultanti promettenti ma purtroppo ancora non conclusivi. Collet et al. (200 l) e Hardy et al. (2002) hanno condotto l'unico studio controllato e randomizzato in bambini affetti da paralisi cerebrale infantile (9-10).

111 bambini sono stati suddivisi in due gruppi: un gruppo riceveva O₂ a 1.75 atmosfere e il gruppo controllo riceveva O₂ a 1.3 atmosfere (nelle intenzioni degli autori questa pressione di O₂ doveva essere insignificante e solo sufficiente a mantenere la mascherina applicata al volto). Entrambi i gruppi hanno mostrato significativi miglioramenti nelle abilità motorie e neuropsicologiche. Infatti i punteggi riportati nella GMFM ono aumentati del 6% in entrambi i gruppi un miglioramento significativo soprattutto in considerazione del breve periodo di trattamento. L'interpretazione di tali dati appare ancora controversa:secondo alcuni prova come anche pressioni inferiori di O₂ possano essere utili a risvegliare i neuroni sii enti, altri invece si appellano ad un ipotetico effetto psicologico secondario alle aspettative e alla intensiva partecipazione in un gruppo di studio. Interessanti invece i dati riportati da alcuni studi effettuati mediante SPECT (purtroppo solo casi anedottici) secondo cui dopo il trattamento con camera iperbarica si osservano modificazioni nel metabolismo di alcune aree cerebrali prima inattive (4,8).

Gli effetti collaterali riportati in questo trattamento consistono in barotraumi timpanici, crisi epilettiche, pneum o torace e m io pia, ma sono effetti generalmente evidenti quando si utilizzano pressioni di ossigeno superiori a

2

4.

5.

Certificazione BUREAU VERITAS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

2 A T A. Il rischio di crisi epilettiche è sicuramente la complicanza più temibile nei soggetti tratttati con Ossigenoterapia Iperbarica.

In una serie statunitense di 3160 pazienti sottoposti a questa terapia per diverse indicazioni, l'incidenza di crisi epilettiche è stata dello 0,5% (a pressioni inferiori a 2 ATA) (11).

Tali dati provengono però da statistiche di pazienti prive di patologie del sistema nervoso centrale: non è noto se nei soggetti con lesioni cerebrali il rischio e la suscettibilità a tale effetto collaterale possa essere più elevato. Harchz ha ipotizzato ( basandosi su osservazioni e annotazioni retrospettive) la possibilità che si verifichi un deterioramento neurologico in bambini trattati con terapia iperbarica. Secondo questo autore, riducendo il tempo di esposizione da 90 a 60 minuti, l'incidenza di queste complicazioni si riduce nettamente (12). I bambini sottoposti a terapia iperbarica con paralisi o ridotte efficienza della muscolare bulbare, con incompleto livello di coscienza e /0 reflusso gastro-esofageo, sono inoltre soggetti ad un rischio maggiore di aspirazione nelle vie aeree (l'aria deglutita può provocare distensione dello stomaco e di conseguenza il rigurgito di ciò che vi è contenuto in faringe, dove può essere veicolato in trachea e nei polmoni). Gli studi di Collet non riportano complicanze polmonari, mentre Nuthall descrive un caso di polmonite ab ingestis e un caso di sospetta embolia gassosa (13). In realtà l'incidenza di aspirazione nelle vie aeree o di embolia gassosa, seppur teoricamente possibile, non è conosciuta. Muller-Bolla ha condotto l'unico studio controllato e randomizzato sugli effetti collaterali secondari all'esposizione a terapia iperbarica in bambini con paralisi cerebrale infantile.

L'autore ha riportato lmicamente un aumento dei barotraumi timpanici (50% dei casi trattati a 1.75 ATA vs 27.8% nei casi trattati a 1.3 ATA) in un campione totale di 111 soggetti Non è stato invece rilevato un aumento dell'incidenza di eventi avversi secondari alla tossicità dell'Ossigenoterapia sul sistema nervoso centrale ( crisi epilettiche e deterioramento neurologico) O complicanze polmonari (14).

6.     sono emerse, negli ultimi anni, pressioni molto forti da parte delle famiglie di pazienti cerebrolesi, sia su reparti ospedalieri di neurologia pediatrica, sia su vari centri iperbarici, per trattare tali pazienti con terapia iperbarica.

Tali pressioni, supportate dalla risonanza mediatica, sono indotte dall' azione di alcuni centri iperbarici americani, che promettono guarigioni ed inducono a "viaggi della speranza" del costo di 300,000 US; tutto ciò crea nelle famiglie dei pazienti e nell' opinione pubblica, la convinzione che in Italia non si sappia o non si voglia fare una terapia che altrove è di routine;

3

7.

Certificanone BUREAU VERIT AS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

3.     durante il Congresso della Società Italiana di Medicina Subacquea ed Iperbarica, svoltosi a Napoli lo scorso novembre, si è effettuata una sessione sulla "cerebral palsy" presieduta dal prof. Camporesi, responsabile del Dipartimento di Anestesiologia dell'ospedale di Syracuse (New Y ork), che da anni si occupa di terapia iperbarica.

Pur essendo molto negativo sull'aplicazione di OTI, il prof. Camporesi, ha confermato l'interesse degli ambienti scientifici statunitensi per una sperimentazione di trattamento con O.T.!. della "cerebral palsy". Tale interesse si scontra però con un serio problema economico in quanto i costi non verrebbero rimborsati né dagli ospedali americani né dalle associazioni tipo Medicare.

Sull' argomento, per completezza di infonnazione, si ritiene opportuno riportare la posizione delle società scientifiche europea ed italiana:

a) European Committee ofHyperbaric Medicine:

La Cerebral palsy non viene considerata fra le patologie suscettibili di trattamento

b) Società Italiana di Medicina Subacquea ed Iperbarica:

La problematica, considerati nel modo dovuto gli aspetti sociali ed umani, è di estrema delicatezza. La umana solidarietà ed il coinvolgi mento emotivo non possono però farci dimenticare gli aspetti scientifici che devono essere valutati con la massima attenzione.

Al momento attuale, eccezion fatta per le fideistiche affermazioni dei colleghi statunitensi del centro di Fort Lauderdale, non esiste una sola pubblicazione scientifica che convalidi, secondo i criteri delle evidenze, la possibilità di utilizzare la ossigenoterapia iperbarica nel trattamento delle paralisi cerebrali infantili o patologie neurologiche assimilabili. Interpellato sull'argomento il Comitato per la Sanità del Quebec nel 2000 ha espresso l'opinione che, fino a quando non sarà chiarito e soprattutto spiegato in modo inequivocabile e definitivo quale è il meccanismo di azione dell' ossigeno iperbarico su queste patologie non esistono i presupposti per la progettazione di ulteriori trials clinici. Appare quindi fondamentale stabilire con certezza quale sia il reale meccanismo di azione dell'ossigeno iperbarico o anche della sola esposizione di pressione. Non sembra completamente convincente la teoria degli "idling neurons" o della penombra ischemica, non essendo stata completamente chiarita la corretta interpretazione dei risultati rilevati con la SPECT od altri esami strumentali.

4

8.

Certificazione BUREAU VERITAS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001:2008

Analogamente la associazione dei neurologi pediatrici mondiale non sembra avere grande interesse sull' argomento e nelle review esistenti in bibliografia non se ne fanno altro che dei fugaci cenni.

Nel 2001 è stato pubblicato sul Lancet, rivista di innegabile spessore scientifico ed ad alto "impact factor", uno studio randomizzato prospettico in doppio cieco che dimostrava che il gruppo trattato con ossigeno iperbarico a 1,75 A T A non avesse un decorso clinico migliore del gruppo trattato con aria a 1,3 A T A. Ad esso fanno fatto seguito altri studi e "review" bibliografiche che ne confermavano le conclusioni.

E' quindi necessario che, qualora e quando se ne creassero i presupposti, lo studio

clinico sia progettato con il massimo rigore scientifico sotto l'aspetto del reale rispetto della metodica di "doppio cieco" e della somministrazione del placebo. Dovranno essere inoltre evidenziati in modo più certo e misurabile gli eventuali effetti collaterali nonché il rapporto costolbeneficio dell'intervento terapeutico.

Tale studio, ottenuta la necessaria ed irriducibile approvazione da parte del comitato etico, dovrà essere condotto presso strutture che poi potranno eseguire

i controlli.

Solo in questi termini ed a queste condizioni la SIMSI si dichiara disposta a dare il

proprio patrocinio alla iniziativa.

A seguito di quanto sopra esposto, considerata la varietà delle posizioni rilevate negli ambienti scientifici e le richieste pervenuteci da molti familiari e dall'associazione ANABACE di pazienti cerebrolesi, si richiede di potere effettuare la terapia in gruppo di 105 bambini e 45 adulti, proponendo la con le seguenti modalità di effettuazione:

Entrambi i gruppi, Bambini e Adulti, saranno inviati alla all' Ossigenoterapia Iperbarica dopo la prima valutazione e prescrizione da parte del Prof Giuseppe Amabile ad eseguire la suddetta terapia.

1. Protocollo finalizzato ai bambini

Somministrazione di O₂ ad una pressione massima di 1.75 A T A, con durata di 60 minuti per 5 giorni alla settimana per un totale di 40 sedute (2 mesi di

trattamento) .

Un medico esperto entrerà in camera iperbarica con i pazienti con esclusione

dei genitori o eventuali parenti.

5

9.

Certificazione BUREAU VERlTAS

N° IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001:2008

2. Controllo e valutazione.

I bambini saranno sottoposti prima, a metà e al termine del trattamento che comprende:

·        35 bambini saranno sottoposti solo ossigeno iperbarico a 40 sedute;

·        35 bambini saranno sottoposto ad Ossigenoterapia iperbarica associato a fisioterapia i~tensiva metodo The-rasuit per quattro ore al giorno per quaranta sedute;

·        35 bambini eseguiranno solo di fisioterapia intensiva metodo The-rasuit per quattro ore al giorno per quaranta sedute (attualmente non praticata in Italia).

Il risultato finale, per ogni paziente, sarà dato alla fine del trattamento.

3. Criteri di Immisione all'Ossigenoterapia Iperbarica

a.      Rx Torace in due proiezioni o eventuale TAC polmonare HRCT smc con tecnica volumetrica all'atto della prima immissione alla Terapia Iperbarica

b.      valutazione cardiologica (ECG e Ecocardiogramma)

c.      Spirometria dove è fattibile

d.      Valutazione neurologica

e.      Valutazione iperbarica

f.       Valutazione anestesiologica

g.Valutazione pediatrica h. Valutazione oculistica

1. Valutazione ORL con Otoscopia, Audio-impedenzometria

J. Valutazione Ortopedica all'atto della prima visita e a distanza di sei mesi k. EEG in sonno

1. Valutazione del livello di disabilità mediante GMFCS e GMFM66

6

~

10.

Certificazione BUREAU VERlTAS

N° IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

m. Valutazione funzionalità arti superiori mediante test QUEST /MACS

I bambini saranno inoltre sottoposti alla fine di ogni ciclo (durata due mesi) alle seguenti valutazioni strumentali:

a.      PET (all'inizio e al termine della terapia) presso l'Università "T or Vergata" di Roma;

b.     Spect (all'inizio e al termine della terapia) presso l'Università

La "Sapienza" di Roma;

c.     RMN Encefalo (solo all'inizio del trattamento se in precedenza mai

effettuata) .

d.     Eventualmente si potrà valutare l'utilizzo della RMN Funzionale

Le valutazioni di cui sopra saranno eseguite dalle seguenti strutture Dipartimento di Scienze Neurologiche dell'Università La Sapienza di Roma nella persona del Prof Giuseppe Amabile

2 Protocollo finalizzato agli adulti

Questo secondo gnlppo di studio è diretto 45 pazienti adulti ovvero a coloro che hanno iniziato la terapia presso altre strutture ovvero in America.

15 Adulti eseguiranno solo Ossigenoterapia iperbarica:

15 Adulti eseguiranno Ossigenoterapia iperbarica associato a fisioterapia intensiva metodo The-rasuit per quattro ore al giorno per quaranta sedute; 15 Adulti eseguiranno solo di fisioterapia intensiva metodo The-rasuit per quattro ore al giorno per quaranta sedute.

Tali pazienti seguiranno le stesse modalità di inclusione, controllo e valutazione dei bambini con eccezione che eseguiranno la Visita Neurologica e non la visita

pediatrica.

7

11.

Certificazione BUREAU VERITAS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

Questi pazienti per essere ammessi dovranno presentare la documentazione dello studio eseguito in America concernenti accertamenti e terapie pregresse

Si precisa che attualmente sono coinvolti i Centri Iperbarici per tale trattamento, su protocollo definito Uso Compassionevole, accettato dal sottosegretario Onorevole Ferruccio Fazio Ministero della Saluta , l'Istituto Lombardo per la Medicina Iperbarica e Centro Iperbarico Niguarda Ca'Granda, che sono attivi da anni, entrambi accreditati e certificati ISO 9000 (Vision), e sono costantemente valutati dagli uffici preposti delle ASL per quanto riguarda sia l'aspetto impiantistico che gestionale.

Tali trattamenti sono stati eseguiti e continueranno ad essere eseguiti presso il Centro di Niguarda, alla fine di assicurare tutti i supporti tecnici e logistici presenti in un grande ospedale. Si dovrà procedere unicamente dopo aver ottenuto il consenso informato da parte dei genitori, e l'assistenza in camera iperbarica verrebbe effettuata da medici di provata esperienza, secondo scienza e coscienza.

Si precisa che il Protocollo ad uso Compassionevole visto che ha dato buoni risultati, pertanto, si passa alla fase di sperimentazione clinica.

Gli obiettivi della richiesta sono:

l)      Verificare la fattibilità e l'efficacia del trattamento iperbarico nei soggetti in età pediatrica e negli adulti affetti da paralisi cerebrale infantile, con particolare riferimento all'area motoria;

2.      Porre rimedio alle incertezze che regnano su questa delicata materia, donando così ai genitori delle certezze che almeno fino ad ora, non hanno ricevuto dal mondo scientifico internazione ad alta risonanza e dalle società mediche scientifiche.

Si rimane a disposizione per ogni ulteriore chiarimento.

Con osservanza

Prof Giuseppe Amabile

Direttore Dipartimento di Neurologia

Prof Giuliana Valente

Direttore Tecnico

8

12.

Certificazione BUREAU VERITAS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

COSTI

Ossigenoterapia iperbarica

1.     Il costo orario per singolo paziente per l'ossigeno terapia iperbarica è di € 120,00 per ora;

2.      Assistenza medica in camera iperbarica, è previsto un medico ogni tre bambini o adulti

e 40,00 per singolo paziente;nell'ipotesi che non si sia raggiunto il numero di tre paziente il costo è di e120,00/ora.

3. Assistenza medica fuori camera iperbarica € 80, 00 ora

Totale complessivo di Ossigenoterapia iperbarica per singolo pazienti è di € 190,00/ora Totale complessivo per 100 pazienti è il seguente:

190x40xl00= 760000,00

Il costo potrà subire delle variazioni, nell 'ipotesi che i bambini, devono essere assistiti singolarmente per eseguire la terapia iperbarica.

Fisioterapia" metodo The-rasuit"

Il costo della fisioterapia intensiva "metodo The-rasuit" è di € 85,OO/ora; pertanto il costo complessivo per quaranta sedute e per cento pazienti è di € 1360000,00.

9

13.

Certificazione BUREAU VERITAS

N° IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

FINANZIAMENTI

Si richiede alla Regione Lazio di farsi carico di tutta l'onere della sperimentazione.

Nell'ipotesi che la Regione Lazio non potrà sostenere l'intero costo della sperimentazione , genitori parteciperanno con una quota sotto forma di ticket del 20%.

Bibliografia

lO

14.

Certiticazione BUREAU VERITAS

N" IT229982 (EA38) UNI EN ISO 9001 :2008

1.     Bax M, Goldstein M, Rosenbamn P et al. (2005): Proposed definition and classification of cerebral palsy ApriI 2005. Developmental Medicine and Child Neurology; 47:571-576

2.     Oriani G, Marroni A, Wattel (1996): Handbook on Hyperbaric Medicine,

Springer Verlag, Milano

3.     Hardy P, Karen MJ, De Beaumont L, Montgomery DL ed al. (2007): Pilot case study on the therapeutic potential of hyperbaric oxygen therapy on chronic brain injury. Journal ofthe Neurological Sciences; 253:94-105.

4.     Neubaurer Ra Gottlieb SF (1990): Enhancing idling neourons. Lancet; 335:542

5.      Li Z, Liu W, Kang Z et al. (2008): Mechanism of hyperbaric oxygen preconditioning in neonatal hypoxia-ischemia rat model. Brain Research; 1196:151-156.

6.     Wang XL, Yang M et al. (2007) : Proliferation of neural stem cells correlates

with Wnt-3 protein in hypoxic-ischemic neonate rates after hyperbaric oxygen therapy. Regeneration and transplantation; 16: 1753-1756.

7.      Yang Y-G, Wang XL et al. (2008) : Hyperbaric oxygen induces endogenous neural stem cells to proliferate and differentiate in hypoxic-ischemic brain damage in neonatal fats. Undersea and Hyperbaric Medicine; 35(2):113-129

8.     Neubauer RA (2001): Hyperbaric Oxigenation for5 cerebral palsy. Lancet; 357:2052

9.     Collet JP, Marois P et al. (2001) :Hyperbaric oxygen for children with cerebral palsy : a randomized multicenter trial. Lancet; 357 :582-586

10.Hardy P, Collet JP (2002): Neuropsychological effects of hyperbaric oxygen therapy in cerebral palsy. Developmental medicine and Child Neorology; 44:436-446.

11